DSG2：橋粒芯蛋白家族DSGs表達最廣泛的成員，心肌病、腺病毒和腫瘤新興靶點？
日期：2023-05-15 16:52:35
DSG2是一種跨膜糖蛋白，屬于鈣粘蛋白家族中的橋粒芯蛋白家族DSGs成員。多種橋粒蛋白的突變均可導(dǎo)致心肌病的發(fā)生，包括如DSG2、Desmocollin-2（DSC2）、Desmoplakin（DSP）和Plakophilin-2（PKP2）等。其中，DSG2基因突變?yōu)檩^常見的誘因之一。越來越多的證據(jù)顯示，DSG2在某些惡性腫瘤中也具有重要作用，并與惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)。近期研究還揭示，DSG2是人55型腺病毒HAdV55的主要受體；另有報道，DSG2調(diào)控細胞外泌體EVs釋放，從而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤進展。
目前，已有研究顯示，部分藥物或DSGs抗體可以針對DSGs的表達和功能進行調(diào)節(jié)，達到治療疾病的目的。DSG2作為橋粒芯蛋白家族DSGs表達最廣泛的成員，未來，進一步探索DSG2在生理和病理過程中的作用，將為心肌病、腺病毒和腫瘤等疾病治療提供一個極具潛力的新研究方向。
1. 橋粒芯蛋白家族DSGs
橋粒芯蛋白家族（Desmogleins，DSGs）作為細胞表面跨膜蛋白，是組成細胞緊密連接—橋粒結(jié)構(gòu)的重要部分。橋粒芯蛋白家族DSGs共有4種亞型（DSG1、DSG2、DSG3、DSG4），與橋粒膠蛋白家族（Desmocollins，DSCs）的3種亞型（DSC1、DSC2、DSC3）一起組成了橋粒鈣黏素家族。這些蛋白與橋粒斑蛋白DSP等共同構(gòu)成細胞黏附結(jié)構(gòu)—橋粒或半橋粒，其中橋粒芯蛋白家族DSGs作為關(guān)鍵蛋白，調(diào)節(jié)相鄰細胞間的聯(lián)合，在細胞間的黏附和信息傳遞過程中發(fā)揮著重要的作用 [1-3]。
在人體中，橋粒芯蛋白DSGs主要存在于表皮、毛囊、指甲和心臟等組織中 [4]。DSGs被發(fā)現(xiàn)在皮膚、黏膜、心臟、遺傳性疾病、自身免疫性以及腫瘤等多種疾病中出現(xiàn)表達或功能異常。已有研究表明，通過調(diào)節(jié)DSGs的表達可以有效地治療天皰瘡、心肌病和腫瘤 [5-7]。因此，橋粒芯蛋白家族DSGs有望成為多種重大疾病治療的新靶點。
2. 什么是DSG2？
2.1 DSG2的結(jié)構(gòu)
橋粒芯糖蛋白2（Desmoglein 2，DSG2），又名ARVC10、ARVD10、CDHF5、CMD1BB。DSG2作為橋粒芯家族DSGs成員，參與橋粒結(jié)構(gòu)組成，對橋粒結(jié)構(gòu)裝配和穩(wěn)定起到重要作用。橋粒與細胞黏附連接有關(guān)，黏附連接在腫瘤的發(fā)展中起著重要作用。DSG2蛋白結(jié)構(gòu)主要包括：胞外4個鈣黏蛋白重復(fù)區(qū)（EC1-4）、跨膜區(qū)TM、胞內(nèi)鈣黏蛋白片段ICD、富含脯氨酸連接序列LD、重復(fù)單元區(qū)RUD和終末端富含甘氨酸區(qū)TD（圖1）[8]。
圖1. DSG2結(jié)構(gòu)示意圖 [8]
2.2 DSG2的表達
DSG2蛋白是橋粒芯蛋白家族DSGs中分布最為廣泛的亞型，在含有橋粒的組織中均會出現(xiàn)。許多上皮、非上皮起源的組織均發(fā)現(xiàn)其表達，如腦、心臟、肝、骨骼肌、皮膚、結(jié)腸、膀胱、胃、心肌、淋巴濾泡樹突網(wǎng) [9-10]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，DSG2異常表達與多種腫瘤相關(guān)，如胃癌、皮膚癌、乳腺癌、食管鱗狀細胞癌、前列腺癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等 [11-14]。
2.3 DSG2的功能
DSG2被認為是橋粒中最重要的結(jié)構(gòu)。DSG2除了維持細胞間粘附性和保持組織的完整性，還可調(diào)節(jié)許多細胞進程，包括細胞增殖、分化、細胞凋亡、組織形成等。研究發(fā)現(xiàn)，DSG2突變會導(dǎo)致黏附力破壞，可引起心臟閏盤結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致心律失常性右室心肌病ARVC或擴張性心肌病DCM [15-16]；DSG2通過C Src和Cav1依賴性機制正向調(diào)節(jié)EGFR信號通路來刺激細胞生長和遷移 [17]；胚胎著床時，DSG2基因缺失可引起胚胎干細胞增殖缺陷，誘導(dǎo)胚胎干細胞死亡 [18-19]。
3. DSG2相關(guān)的信號通路
DSG2在多種腫瘤中的表達發(fā)生改變。然而，不同類型腫瘤中，DSG2的表達情況以及腫瘤如何調(diào)節(jié)并克服粘附分子的作用還缺乏完整的認識。普遍認為惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移與細胞粘附性缺失相關(guān)，許多疾病伴發(fā)橋粒蛋白的改變。一些研究提示，DSG2蛋白通過改變橋粒連接的結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)細胞間粘附性，促進或抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。
在結(jié)直腸癌中，沉默DSG2表達，可改變EGFR的磷酸化狀態(tài)及其下游細胞外信號調(diào)節(jié)激酶活性，抑制EGFR信號通路和細胞增殖 [20]。在皮膚癌中，DSG2的過表達激活多條信號通路，如PI3-kinase/AKT、MEK/MAPK和NF-κB，從而促進癌細胞增殖導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化 [21-23]。在前列腺癌中，Snail介導(dǎo)E-cadherin轉(zhuǎn)錄抑制，而對DSG2表達無影響 [24]。
在卵巢癌中，敲除CD133的卵巢透明細胞癌干細胞中，DSG2表達顯著下調(diào)，表明DSG2可能參與干細胞的惡性轉(zhuǎn)化 [25-26]。在宮頸癌中，E鈣黏蛋白在轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)下調(diào)后，DSG2蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致細胞間黏附功能減弱，促進高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的發(fā)生 [27]。在肺腺癌中，DSG2通過EGFR/Src/PAK1通路調(diào)控癌細胞的進展，其高表達可增加腫瘤對奧西美替尼（Osimertinib）的耐藥性（圖2） [28]。
圖2. DSG2參與靶向藥物Osimertinib耐藥機制 [28]
4. DSG2與哪些疾病相關(guān)？
DSG2作為橋粒結(jié)構(gòu)中主要介導(dǎo)細胞黏附力的跨膜糖蛋白，其突變與心肌疾病、腸道炎癥等疾病有直接關(guān)系。在多種腫瘤細胞中證實，DSG2異常缺失所導(dǎo)致的細胞黏附力下降，與癌細胞侵襲遷移能力增強以及癌癥的不良預(yù)后密切相關(guān)。
4.1 DSG2和心肌疾病
在小鼠模型中，DSG2突變雜交鼠出現(xiàn)類似心律失常右室心肌病ARVC患者的臨床表現(xiàn)：心室擴大、室壁變薄、心功能下降、炎性反應(yīng)和心室纖維化等。ARVC的早期臨床診斷一直是個難題，主要依靠超聲心電圖，然而超聲心電圖的診斷不具有特異性。DSG2基因突變有可能作為臨床ARVC患者的檢測指標 [29]。
4.2 DSG2和腸道疾病
研究發(fā)現(xiàn)KLF5敲低可干擾DSG2表達，使得細胞橋粒結(jié)構(gòu)被破壞，嚴重損害小鼠腸道的屏障功能，從而導(dǎo)致炎癥性腸病的發(fā)生。在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患者中，DSG2和緊密連接蛋白Claudin1表達明顯下調(diào)，此過程可能受到TNF的調(diào)控。特異結(jié)合DSG2結(jié)構(gòu)域的串聯(lián)多肽（Tandem Peptide，TP）的加入，可穩(wěn)定DSG2的結(jié)構(gòu)并干擾TNF誘導(dǎo)的腸上皮滲透性增高的現(xiàn)象 [30]。
目前，腸道炎癥疾病，尤其是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，主要通過糖皮質(zhì)激素治療，相對不良反應(yīng)較大。因此，DSG2在腸道炎癥疾病中的作用和機制研究，有望為該類疾病治療提供新途徑。
4.3 DSG2和腺病毒感染
在腺病毒亞型中，3，7，11，14亞型以及新亞型14p1，通過特異結(jié)合上皮細胞DSG2受體，導(dǎo)致感染的發(fā)生。在小鼠的人DSG2轉(zhuǎn)基因模型中，帶有重組二聚體腺病毒3型纖維紐結(jié)JO-1的腺病毒可通過識別DSG2受體，促進DSG2的胞外域降解，轉(zhuǎn)移入胞，從而降低細胞間連接 [31-32]。另有報道，DSG2是人腺病毒HAdV-B55導(dǎo)致成人社區(qū)獲得性肺炎CAP的主要受體，這對于了解腺病毒與宿主細胞之間的相互作用具有重要意義 [33]。
4.4 DSG2和腫瘤
越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，DSG2對于腫瘤有重要影響。例如，DSG2蛋白在部分上皮性腫瘤，包括鱗癌、基底細胞癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、小細胞肺癌等均異常高表達。然而，DSG2在胃癌、胰腺癌、膽囊癌中低表達，提示DSG2在不同腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮不同作用。
在胰腺癌中DSG2表達明顯下降，細胞內(nèi)聚力喪失，腫瘤細胞增殖侵襲遷移能力增強，同時激肽釋放酶（Kallikrein7，KLK7）明顯高表達，通過降解實驗表明DSG2的表達降低與KLK7有關(guān)，KLK7可促進DSG2降解成多個片段，而KLK7抑制劑可阻斷此過程 [34]。
在多例胃癌臨床標本中，DSG2表達明顯降低，且與胃癌患者不良預(yù)后明顯相關(guān) [35]。
在鱗癌中EGFR和ADAM均可通過促進DSG2的降解脫落入胞，減少癌細胞黏附，促進細胞遷移 [36]。
在惡性黑色素瘤中DSG2的表達和不良預(yù)后密切相關(guān)，且可調(diào)控血管生成擬態(tài)（Vasculogenic mimicry，VM）。因此，DSG2作為黑色素瘤中VM活性的重要調(diào)節(jié)因子，針對DSG2的靶向治療，有可能抑制腫瘤的血液供應(yīng)和轉(zhuǎn)移擴散 [37]。
在頭頸部鱗狀細胞癌中，首次發(fā)現(xiàn)其外泌體（extracellular vesicles，EVs）富含有DSG2蛋白的C端片段，DSG2異常高表達促進EVs釋放促有絲分裂的相關(guān)因子，如表皮生長因子受體C-Src等。同時，其循環(huán)血液中被釋放的EVs中DSG2也更加豐富，這為癌癥診斷提供了新的途徑 [38-39]。
總體而言，DSG2不僅可作為黏附分子調(diào)節(jié)細胞間黏附，還可調(diào)節(jié)外泌體的分泌和旁分泌信號，并改變外泌體，使之分泌更多促有絲分裂相關(guān)因子，影響腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤細胞生長。
5. DSG2的臨床在研藥物
來自Pharmsnap的最新數(shù)據(jù)表明，臺灣全福生物科技股份有限公司（BRM-131）和美國Renovacor, Inc.（DSG2 AAV gene therapy）這兩家公司正在開展針對DSG2的藥物研發(fā)，目前處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。DSG2作為橋粒結(jié)構(gòu)中不可分割的組成部分，其缺失可能導(dǎo)致自身免疫性疾病、感染性疾病和遺傳性疾病，并影響相關(guān)組織的功能。越來越多的研究已表明，DSG2基因突變和表達水平變化會影響腫瘤細胞增殖，使其成為多種腫瘤的早期預(yù)警標志。
同時，利用DSG2靶向治療并研究其所影響的信號通路，將有望提高DSG2誘導(dǎo)疾病的傳統(tǒng)藥物的治療效果。目前，DSG2作為橋粒芯蛋白家族中表達廣泛的跨膜蛋白，在心肌病、腸道炎癥、腺病毒以及腫瘤等疾病的治療上成為了一個新興靶點。
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DSG2 蛋白：
Recombinant Human Desmoglein-2(DSG2),partial (Active)
The purity was greater than 96.3% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Human DSG2 at 2μg/mL can bind Anti-DSG2 recombinant antibody (CSB-RA622752MA1HU), the EC50 is 20.26-38.00 ng/mL.
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