【29期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2025-02-25 16:44:33
01.靶點：FAM171A2
應用：帕金森病全新治療靶點
來源：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease.Science,2025 Feb 21
復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊通過 5 年臨床和基礎研究，首次發現帕金森病全新治療靶點 FAM171A2，并找到具有潛在治療作用的小分子化合物，研究成果發表于《科學》期刊。研究揭示 FAM171A2 蛋白與帕金森病關鍵致病蛋白 α - 突觸核蛋白的結合機制，FAM171A2 會選擇性結合病理性 α - 突觸核蛋白并將其帶入神經元內，導致神經元死亡和病理蛋白傳播。轉基因動物實驗顯示敲除 FAM171A2 可控制帕金森樣癥狀進展。團隊利用人工智能技術從 7000 余種小分子化合物中篩選出能抑制二者結合的化合物，并申請相關國際專利，計劃開展臨床前研發工作，有望實現帕金森病病因治療與癥狀緩解雙重突破，為其他神經退行性疾病治療提供借鑒。
02.靶點：METTL1
應用：脂肪肉瘤（Liposarcoma）的潛在治療靶點
來源：A methyltransferase-independent role for METTL1 in tRNA aminoacylation and oncogenic transformation.Mol Cell,2025 Jan 28
近期，Alejandro Gutierrez團隊在《Molecular Cell》發表的研究揭示了脂肪肉瘤中關鍵致癌基因METTL1的非傳統作用機制。研究表明，染色體12q13-15擴增通過驅動METTL1過表達促進腫瘤發生，且其致癌功能與甲基轉移酶活性無關。實驗發現，METTL1的磷酸化形式（S27D）或催化失活突變體能同樣激活AKT信號并誘導肉瘤形成，顛覆了此前認為AKT通過磷酸化抑制METTL1活性的認知。機制上，METTL1通過結合多tRNA合成酶復合物，促進tRNA氨基化修飾及蛋白質合成，增強多聚核糖體形成，從而驅動腫瘤細胞增殖。值得注意的是，METTL1擴增的脂肪肉瘤對放線菌素D（核糖體合成抑制劑）高度敏感，提示靶向蛋白質合成通路可能成為有效治療策略。該研究不僅重新定義了METTL1在癌癥中的核心功能，還為開發新型靶向療法提供了關鍵分子依據。
03.靶點：CNDP2
應用：肥胖及相關代謝疾病的潛在治療靶點
來源：A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites.Cell,2025 Jan 09
本研究揭示了CNDP2介導的β-羥基丁酸（BHB）次級代謝途徑在抗肥胖中的關鍵作用。研究發現，CNDP2通過酶促反應將BHB與游離氨基酸（如苯丙氨酸）結合，生成具有顯著抗肥胖活性的代謝物BHB-氨基酸復合物，其中以BHB-Phe（BHB與苯丙氨酸的結合物）最為豐富。這類代謝物能夠特異性激活下丘腦和腦干神經元，抑制食欲并減少食物攝入。實驗進一步驗證，在小鼠模型中敲除CNDP2基因會降低BHB-氨基酸水平，導致攝食量增加和體重上升；而補充BHB-Phe可有效逆轉這一現象。值得注意的是，該代謝途徑在人類中高度保守，提示其可能通過調控能量平衡和食欲中樞參與跨物種的體重管理。本研究不僅拓展了BHB在代謝調控中的新功能，還揭示了CNDP2作為潛在靶點在開發肥胖及相關代謝疾病治療策略中的重要性。
04.靶點：ZDHHC2
應用：結核病的潛在治療靶點
來源：ZDHHC2 promoted antimycobacterial responses by selective autophagic degradation of B-RAF and C-RAF in macrophages.Sci Adv,2025 Jan 24
本研究發現，結核分枝桿菌感染可誘導小鼠巨噬細胞中鋅指DHHC結構域型棕櫚酰轉移酶（ZDHHC）的表達，尤其是ZDHHC2。ZDHHC2的缺失會削弱巨噬細胞對結核菌的免疫防御能力，降低促炎細胞因子的產生。機制上，ZDHHC2通過介導B-RAF和C-RAF的棕櫚酰化，影響其自噬降解，穩定蛋白水平，進而增強ERK信號通路活性，影響結核菌在巨噬細胞內的存活。該研究揭示了ZDHHC2在結核感染中的關鍵作用，并為結核病治療提供了潛在靶點。
05.靶點：Casz1
應用：針對感音性耳聾?（sensorineural hearing loss）的潛在治療靶點
來源：Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival.Science,2025 Jan 30
《Science》近期發表的研究揭示了鋅指轉錄因子Casz1在聽覺毛細胞（HC）命運穩定與生存維持中的雙重作用。研究發現，Casz1在內毛細胞（IHC）中高表達，維持其命運穩定，防止其轉變為外毛細胞（OHC）；而在OHC中，Casz1短暫表達以維持其存活。Casz1缺失會導致IHC命運不穩定并轉變為OHC，同時OHC存活受損，最終導致聽力障礙。通過單細胞轉錄組分析和遺傳學回補實驗，研究人員發現Gata3是Casz1的關鍵下游效應分子，Tbx2則對Casz1具有上位調控作用。該研究為聽覺毛細胞再生和纖毛功能恢復提供了潛在的基因治療靶點，有望推動聽覺損傷基因治療的發展。
06.靶點：PELO
應用：攜帶FOCAD或TTC37突變癌癥的潛在抗癌靶點
來源：SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO.Nature,2025 Feb 05
Broad研究所和哥倫比亞大學的研究團隊在《Nature》雜志上發表研究，發現PELO基因是約5%成人癌癥的潛在抗癌靶點。研究顯示，FOCAD或TTC37基因突變的癌細胞嚴重依賴PELO存活，PELO失活可殺死這些癌細胞。FOCAD和TTC37是“超級殺傷復合體”的一部分，參與從停滯核糖體中提取RNA，而PELO負責重啟核糖體。當FOCAD和TTC37突變時，細胞依賴PELO來恢復蛋白質生產，否則會死亡。這一發現為合成致死領域提供了新思路，有望開發針對PELO的靶向藥物，為攜帶FOCAD或TTC37突變的癌癥患者提供新的治療選擇。
07.靶點：YAP
應用：HPV陽性的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC）等的潛在治療靶點
來源：YAP-driven malignant reprogramming of oral
epithelial stem cells at single cell resolution.Nat Commun,2025 Jan 08
加州大學圣地亞哥分校的研究團隊在《自然-通訊》發表研究，揭示了人乳頭瘤病毒（HPV）與轉錄因子YAP共同作用加速口腔癌發生的新機制。研究發現，HPV的E6和E7促癌蛋白可抑制腫瘤抑制因子，而YAP在口腔上皮祖細胞中異常激活，促使細胞向癌細胞轉變，并增加細胞的移動性和侵襲性。在HNSC小鼠模型中，YAP與HPV E6、E7蛋白的共同激活可迅速誘導口腔腫瘤發生，例如小鼠舌部在8天內即可出現腫瘤病變。此外，YAP激活的細胞還會招募并重編程髓系免疫細胞，幫助腫瘤免疫逃逸。研究指出，YAP可能是HPV陽性口腔癌的潛在治療靶點，團隊正在探索阻斷YAP功能的藥物，如二甲雙胍，并開展臨床試驗驗證其效果。
08.靶點：ALKBH5
應用：鈣化性主動脈瓣疾?。–AVD）、?結直腸癌（CRC）等潛在治療靶點
來源：The N6-methyladenosine demethylase ALKBH5 is a novel epigenetic regulator of aortic valve calcification.Cardiovasc Res,2024 Dec 10
09.靶點：PRDX6
應用：卵巢癌等疾病潛在治療靶點
來源：PRDX6 Prevents NNMT Ubiquitination and Degradation as a Nonenzymatic Mechanism to Promote Ovarian Cancer Progression.Adv Sci (Weinh),2025 Jan 30
四川大學華西基礎醫學與法醫學院王魁團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示了抗氧化酶PRDX6在卵巢癌進展中的非酶活促癌機制。研究發現，PRDX6高表達與卵巢癌患者預后不良相關，且其通過非酶活功能與NNMT競爭性互作，抑制TRIM56介導的NNMT泛素化和蛋白酶體降解，進而上調NNMT蛋白水平。這一過程激活了MAPK信號通路，促進了卵巢癌細胞的生長和轉移。在小鼠模型中，PRDX6過表達顯著促進腫瘤進展，而NNMT敲低則抑制了這一效應。臨床樣本分析顯示，PRDX6和NNMT的高表達與卵巢癌患者預后更差相關。該研究為卵巢癌治療提供了新的潛在靶點。
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參考文獻
*免責聲明：華美生物內容團隊僅是分享和解讀公開研究論文及其發現，本文僅作信息交流，文中觀點不代表華美生物立場，請理解。
應用：帕金森病全新治療靶點
來源：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease.Science,2025 Feb 21
圖源：10.1126/science.adp3645[1]
復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊通過 5 年臨床和基礎研究，首次發現帕金森病全新治療靶點 FAM171A2，并找到具有潛在治療作用的小分子化合物，研究成果發表于《科學》期刊。研究揭示 FAM171A2 蛋白與帕金森病關鍵致病蛋白 α - 突觸核蛋白的結合機制，FAM171A2 會選擇性結合病理性 α - 突觸核蛋白并將其帶入神經元內，導致神經元死亡和病理蛋白傳播。轉基因動物實驗顯示敲除 FAM171A2 可控制帕金森樣癥狀進展。團隊利用人工智能技術從 7000 余種小分子化合物中篩選出能抑制二者結合的化合物，并申請相關國際專利，計劃開展臨床前研發工作，有望實現帕金森病病因治療與癥狀緩解雙重突破，為其他神經退行性疾病治療提供借鑒。
02.靶點：METTL1
應用：脂肪肉瘤（Liposarcoma）的潛在治療靶點
來源：A methyltransferase-independent role for METTL1 in tRNA aminoacylation and oncogenic transformation.Mol Cell,2025 Jan 28
圖源：10.1016/j.molcel.2025.01.003[1]
近期，Alejandro Gutierrez團隊在《Molecular Cell》發表的研究揭示了脂肪肉瘤中關鍵致癌基因METTL1的非傳統作用機制。研究表明，染色體12q13-15擴增通過驅動METTL1過表達促進腫瘤發生，且其致癌功能與甲基轉移酶活性無關。實驗發現，METTL1的磷酸化形式（S27D）或催化失活突變體能同樣激活AKT信號并誘導肉瘤形成，顛覆了此前認為AKT通過磷酸化抑制METTL1活性的認知。機制上，METTL1通過結合多tRNA合成酶復合物，促進tRNA氨基化修飾及蛋白質合成，增強多聚核糖體形成，從而驅動腫瘤細胞增殖。值得注意的是，METTL1擴增的脂肪肉瘤對放線菌素D（核糖體合成抑制劑）高度敏感，提示靶向蛋白質合成通路可能成為有效治療策略。該研究不僅重新定義了METTL1在癌癥中的核心功能，還為開發新型靶向療法提供了關鍵分子依據。
03.靶點：CNDP2
應用：肥胖及相關代謝疾病的潛在治療靶點
來源：A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites.Cell,2025 Jan 09
圖源：10.1016/j.cell.2024.10.032[2]
本研究揭示了CNDP2介導的β-羥基丁酸（BHB）次級代謝途徑在抗肥胖中的關鍵作用。研究發現，CNDP2通過酶促反應將BHB與游離氨基酸（如苯丙氨酸）結合，生成具有顯著抗肥胖活性的代謝物BHB-氨基酸復合物，其中以BHB-Phe（BHB與苯丙氨酸的結合物）最為豐富。這類代謝物能夠特異性激活下丘腦和腦干神經元，抑制食欲并減少食物攝入。實驗進一步驗證，在小鼠模型中敲除CNDP2基因會降低BHB-氨基酸水平，導致攝食量增加和體重上升；而補充BHB-Phe可有效逆轉這一現象。值得注意的是，該代謝途徑在人類中高度保守，提示其可能通過調控能量平衡和食欲中樞參與跨物種的體重管理。本研究不僅拓展了BHB在代謝調控中的新功能，還揭示了CNDP2作為潛在靶點在開發肥胖及相關代謝疾病治療策略中的重要性。
04.靶點：ZDHHC2
應用：結核病的潛在治療靶點
來源：ZDHHC2 promoted antimycobacterial responses by selective autophagic degradation of B-RAF and C-RAF in macrophages.Sci Adv,2025 Jan 24
圖源：10.1126/sciadv.adq7706[3]
本研究發現，結核分枝桿菌感染可誘導小鼠巨噬細胞中鋅指DHHC結構域型棕櫚酰轉移酶（ZDHHC）的表達，尤其是ZDHHC2。ZDHHC2的缺失會削弱巨噬細胞對結核菌的免疫防御能力，降低促炎細胞因子的產生。機制上，ZDHHC2通過介導B-RAF和C-RAF的棕櫚酰化，影響其自噬降解，穩定蛋白水平，進而增強ERK信號通路活性，影響結核菌在巨噬細胞內的存活。該研究揭示了ZDHHC2在結核感染中的關鍵作用，并為結核病治療提供了潛在靶點。
05.靶點：Casz1
應用：針對感音性耳聾?（sensorineural hearing loss）的潛在治療靶點
來源：Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival.Science,2025 Jan 30
圖源：10.1126/science.ado4930[4]
《Science》近期發表的研究揭示了鋅指轉錄因子Casz1在聽覺毛細胞（HC）命運穩定與生存維持中的雙重作用。研究發現，Casz1在內毛細胞（IHC）中高表達，維持其命運穩定，防止其轉變為外毛細胞（OHC）；而在OHC中，Casz1短暫表達以維持其存活。Casz1缺失會導致IHC命運不穩定并轉變為OHC，同時OHC存活受損，最終導致聽力障礙。通過單細胞轉錄組分析和遺傳學回補實驗，研究人員發現Gata3是Casz1的關鍵下游效應分子，Tbx2則對Casz1具有上位調控作用。該研究為聽覺毛細胞再生和纖毛功能恢復提供了潛在的基因治療靶點，有望推動聽覺損傷基因治療的發展。
06.靶點：PELO
應用：攜帶FOCAD或TTC37突變癌癥的潛在抗癌靶點
來源：SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO.Nature,2025 Feb 05
評估SKIc缺失作為PELO依賴性的核心機制
圖源：10.1038/s41586-024-08509-3[5]
Broad研究所和哥倫比亞大學的研究團隊在《Nature》雜志上發表研究，發現PELO基因是約5%成人癌癥的潛在抗癌靶點。研究顯示，FOCAD或TTC37基因突變的癌細胞嚴重依賴PELO存活，PELO失活可殺死這些癌細胞。FOCAD和TTC37是“超級殺傷復合體”的一部分，參與從停滯核糖體中提取RNA，而PELO負責重啟核糖體。當FOCAD和TTC37突變時，細胞依賴PELO來恢復蛋白質生產，否則會死亡。這一發現為合成致死領域提供了新思路，有望開發針對PELO的靶向藥物，為攜帶FOCAD或TTC37突變的癌癥患者提供新的治療選擇。
07.靶點：YAP
應用：HPV陽性的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC）等的潛在治療靶點
來源：YAP-driven malignant reprogramming of oral
epithelial stem cells at single cell resolution.Nat Commun,2025 Jan 08
YAP和E6-E7的激活足以在口腔上皮祖細胞（OEPCs）中快速誘導腫瘤發生
圖源：10.1038/s41467-024-55660-6[6]
圖源：10.1038/s41467-024-55660-6[6]
加州大學圣地亞哥分校的研究團隊在《自然-通訊》發表研究，揭示了人乳頭瘤病毒（HPV）與轉錄因子YAP共同作用加速口腔癌發生的新機制。研究發現，HPV的E6和E7促癌蛋白可抑制腫瘤抑制因子，而YAP在口腔上皮祖細胞中異常激活，促使細胞向癌細胞轉變，并增加細胞的移動性和侵襲性。在HNSC小鼠模型中，YAP與HPV E6、E7蛋白的共同激活可迅速誘導口腔腫瘤發生，例如小鼠舌部在8天內即可出現腫瘤病變。此外，YAP激活的細胞還會招募并重編程髓系免疫細胞，幫助腫瘤免疫逃逸。研究指出，YAP可能是HPV陽性口腔癌的潛在治療靶點，團隊正在探索阻斷YAP功能的藥物，如二甲雙胍，并開展臨床試驗驗證其效果。
08.靶點：ALKBH5
應用：鈣化性主動脈瓣疾?。–AVD）、?結直腸癌（CRC）等潛在治療靶點
來源：The N6-methyladenosine demethylase ALKBH5 is a novel epigenetic regulator of aortic valve calcification.Cardiovasc Res,2024 Dec 10
圖源：https://doi.org/10.1093/cvr/cvae253 [7]
廣州醫科大學朱東興教授團隊在《Cardiovascular Research》發表研究，揭示了m6A去甲基化酶ALKBH5在鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）中的關鍵作用。研究發現，CAVD患者及體外鈣化模型中，ALKBH5表達顯著下調，而m6A修飾水平升高。ALKBH5通過降低TGFBR2 mRNA的m6A修飾水平，增加其不穩定性并抑制SMAD2磷酸化，從而減輕主動脈瓣間質細胞（VIC）的成骨分化和鈣化。此外，ALKBH5還通過調節YTHDF1影響m6A修飾的功能。該研究證實ALKBH5在CAVD中發揮保護作用，有望成為治療CAVD的潛在靶點。09.靶點：PRDX6
應用：卵巢癌等疾病潛在治療靶點
來源：PRDX6 Prevents NNMT Ubiquitination and Degradation as a Nonenzymatic Mechanism to Promote Ovarian Cancer Progression.Adv Sci (Weinh),2025 Jan 30
圖源： https://doi.org/10.1002/advs.202416484[8]
四川大學華西基礎醫學與法醫學院王魁團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示了抗氧化酶PRDX6在卵巢癌進展中的非酶活促癌機制。研究發現，PRDX6高表達與卵巢癌患者預后不良相關，且其通過非酶活功能與NNMT競爭性互作，抑制TRIM56介導的NNMT泛素化和蛋白酶體降解，進而上調NNMT蛋白水平。這一過程激活了MAPK信號通路，促進了卵巢癌細胞的生長和轉移。在小鼠模型中，PRDX6過表達顯著促進腫瘤進展，而NNMT敲低則抑制了這一效應。臨床樣本分析顯示，PRDX6和NNMT的高表達與卵巢癌患者預后更差相關。該研究為卵巢癌治療提供了新的潛在靶點。
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| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| FAM171A2 | Recombinant Human Protein FAM171A2 (FAM171A2), partial | CSB-EP008131HU2 |
| ALKBH5 | Recombinant Human Probable alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH5 (ALKBH5) | CSB-EP744062HU |
| CASZ1 | Recombinant Human Zinc finger protein castor homolog 1 (CASZ1), partial | CSB-MP773036HU |
| CNDP2 | Recombinant Human Cytosolic non-specific dipeptidase (CNDP2) | CSB-EP856967HU |
| COL6A3 | Recombinant Human Collagen alpha-3 (VI) chain (COL6A3), partial | CSB-CF005753HUa6 |
| IL18 | Recombinant Human Interleukin-18 (IL18) | CSB-EP614514HU(A4) |
| METTL1 | Recombinant Mouse Interleukin-18 (Il18) | CSB-EP011608MO |
| PELO | Recombinant Dog Interleukin-18 (IL18) | CSB-EP895937DO |
| PRDX6 | Recombinant Human tRNA (guanine-N (7)-)-methyltransferase (METTL1) | CSB-MP880065HU |
參考文獻
[1]Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease.Science,2025 Feb 21
[2]A methyltransferase-independent role for METTL1 in tRNA aminoacylation and oncogenic transformation.Mol Cell,2025 Jan 28
[3]A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites.Cell,2025 Jan 09
[4]ZDHHC2 promoted antimycobacterial responses by selective autophagic degradation of B-RAF and C-RAF in macrophages.Sci Adv,2025 Jan 24
[5]Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival.Science,2025 Jan 30
[6]SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO.Nature,2025 Feb 05
[7]YAP-driven malignant reprogramming of oral
epithelial stem cells at single cell resolution.Nat Commun,2025 Jan 08
[8]The N6-methyladenosine demethylase ALKBH5 is a novel epigenetic regulator of aortic valve calcification.Cardiovasc Res,2024 Dec 10
[9]PRDX6 Prevents NNMT Ubiquitination and Degradation as a Nonenzymatic Mechanism to Promote Ovarian Cancer Progression.Adv Sci (Weinh),2025 Jan 30
*免責聲明：華美生物內容團隊僅是分享和解讀公開研究論文及其發現，本文僅作信息交流，文中觀點不代表華美生物立場，請理解。
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