【第50期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-08-05 13:54:22
01.靶點(diǎn) PHOSPHO1
應(yīng)用：AMD（年齡相關(guān)性黃斑變性）治療
來(lái)源：PHOSPHO1 suppresses ferroptosis in retinal pigment epithelial cells by reducing the levels of phosphatidylethanolamine molecular species.Adv Sci (Weinh),2025 Jul
圖源：10.1002/advs.202505359[1]
同濟(jì)大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，酶PHOSPHO1高表達(dá)可水解磷酸乙醇胺，減少視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）中磷脂酰乙醇胺（PE）合成，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物生成，并抑制自噬與鐵自噬，減少游離鐵離子，從而抑制鐵死亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)表達(dá)PHOSPHO1能減輕RPE鐵死亡及視網(wǎng)膜損傷，為AMD治療提供新靶點(diǎn)。
02.靶點(diǎn) FTH1
應(yīng)用：腎纖維化治療
來(lái)源：Suppressing ferroptosis via modulating FTH1 by silybin for ttreatment of renal fibrosis.Phytomedicine,2025 Jun 19
圖源：10.1016/j.phymed.2025.156937[2]
該文章介紹了水飛薊賓在腎纖維化治療中的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓通過(guò)穩(wěn)定鐵蛋白重鏈1（FTH1）抑制鐵死亡，顯著減輕腎纖維化，降低血清肌酐和血尿素氮水平，改善腎功能。它還能抑制炎癥因子，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，改善TGF-β誘導(dǎo)的纖維化，并恢復(fù)腎臟氧化還原平衡。FTH1是水飛薊賓的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其過(guò)表達(dá)對(duì)腎纖維化有保護(hù)作用。該研究為腎纖維化治療提供了新思路，但其臨床應(yīng)用前景及安全性仍需進(jìn)一步評(píng)估。
03.靶點(diǎn) SCN2A
應(yīng)用：孤獨(dú)癥的治療
來(lái)源：Selective loss of Scn2a in ventral tegmental area dopaminergic neurons leads to dopamine system hypofunction and autistic-like behaviors.Neuron,2025 Jul 07
圖源：10.1016/j.neuron.2025.06.003[3]
復(fù)旦大學(xué)舒友生團(tuán)隊(duì)在《Neuron》期刊發(fā)表研究，揭示孤獨(dú)癥高風(fēng)險(xiǎn)基因SCN2A的致病機(jī)制。SCN2A編碼的NaV1.2鈉通道在腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺神經(jīng)元中高度表達(dá)，其缺失會(huì)降低神經(jīng)元興奮性和多巴胺釋放水平，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)孤獨(dú)癥樣行為，如社交障礙和重復(fù)行為。研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可顯著改善這些行為，表明多巴胺系統(tǒng)功能障礙是SCN2A功能缺失導(dǎo)致孤獨(dú)癥的關(guān)鍵病理機(jī)制，為臨床干預(yù)提供了新策略。
04.靶點(diǎn) BACE1
應(yīng)用：肺癌腦轉(zhuǎn)移治療
來(lái)源：A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis.Sci Transl Med,2025 Jul 02
圖源：10.1126/scitranslmed.adu2459[4]
一項(xiàng)發(fā)表于《Science Translational Medicine》的研究發(fā)現(xiàn)，與阿爾茲海默病相關(guān)的蛋白BACE1是肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。BACE1通過(guò)調(diào)控EGFR信號(hào)通路增強(qiáng)肺癌細(xì)胞侵襲大腦的能力。研究人員利用CRISPR激活篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)激活BACE1基因顯著增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移能力。實(shí)驗(yàn)中，BACE1抑制劑Verubecestat可減少小鼠腦部腫瘤數(shù)量和體積，延長(zhǎng)生存期。這一發(fā)現(xiàn)為肺癌腦轉(zhuǎn)移治療提供了新思路，有望通過(guò)“老藥新用”改善患者預(yù)后。
05.靶點(diǎn) G3BP1
應(yīng)用：過(guò)敏性鼻炎的治療
來(lái)源：Stress granule assembly impairs macrophage efferocytosis to aggravate allergic rhinitis in mice.Nat Commun,2025 Jul 01
圖源：10.1038/s41467-025-60920-0[5]
中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)侯晉教授課題組在《Nature Communications》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激顆粒（SGs）在過(guò)敏性鼻炎（AR）小鼠和患者的巨噬細(xì)胞中異常組裝，抑制巨噬細(xì)胞的胞葬功能，導(dǎo)致炎癥消退障礙。研究通過(guò)免疫熒光染色和單細(xì)胞RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)SGs主要位于巨噬細(xì)胞內(nèi)，且其組裝通過(guò)m7G reader蛋白QKI7將Lrp1 mRNA帶入SGs，抑制其翻譯為L(zhǎng)RP1蛋白，從而降低巨噬細(xì)胞的胞葬功能。使用G3BP1抑制劑G3Ia破壞SGs形成，可恢復(fù)巨噬細(xì)胞功能并緩解AR小鼠癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為過(guò)敏性鼻炎的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。
06.靶點(diǎn) IL34
應(yīng)用：神經(jīng)發(fā)育疾病的研究
來(lái)源：Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function.Immunity,2025 Jun 26
圖源：10.1016/j.immuni.2025.06.002[6]
杜克大學(xué)Staci D. Bilbo團(tuán)隊(duì)在《Immunity》發(fā)表研究，揭示神經(jīng)元來(lái)源的白細(xì)胞介素-34（IL-34）在小鼠前扣帶回皮層（ACC）發(fā)育中調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞成熟與突觸修剪的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-34在出生后第二周顯著上調(diào)，主要由興奮性神經(jīng)元表達(dá)，其缺失會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、成熟標(biāo)志物TMEM119表達(dá)降低，并異常增加突觸吞噬。急性阻斷IL-34會(huì)重新激活突觸修剪，而過(guò)表達(dá)IL-34則抑制這一過(guò)程。此外，IL-34缺失小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為減少和認(rèn)知靈活性缺陷。該研究將IL-34確定為神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞“對(duì)話”的關(guān)鍵介質(zhì)，為神經(jīng)發(fā)育疾病提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。
07.靶點(diǎn) CDS1、CDS2
應(yīng)用：治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（UM）的新靶點(diǎn)
來(lái)源：The synthetic lethal interaction between CDSI and CDS2 is a vulnerability in uveal melanoma and across multiple tumor types.Nat Genet,2025 Jul
圖源：10.1038/s41588-025-02222-1[7]
Wellcome Sanger Institute團(tuán)隊(duì)在《Nature Genetics》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)CDS1和CDS2基因的合成致死相互作用可作為治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（UM）的新靶點(diǎn)。研究人員通過(guò)CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，在10個(gè)人源UM細(xì)胞系中鑒定出76個(gè)關(guān)鍵基因和105對(duì)合成致死基因組合，其中CDS1和CDS2尤為關(guān)鍵。這兩個(gè)基因協(xié)同合成磷脂酰肌醇，該過(guò)程在多種癌癥信號(hào)通路中不可或缺。研究發(fā)現(xiàn)，CDS1低表達(dá)的癌細(xì)胞高度依賴CDS2存活，敲除CDS2會(huì)破壞磷脂酰肌醇合成，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受阻和癌細(xì)胞死亡，但僅在CDS1低表達(dá)時(shí)發(fā)生。這種治療策略有望選擇性殺死癌細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)健康組織。
08.靶點(diǎn) CTAGE5/MIA2
應(yīng)用：肥胖及相關(guān)代謝病的潛在靶點(diǎn)
來(lái)源：cTAGE5 is Essential for Adipogenesis and Adipose Tissue Development.Nat Commun,2025 Jul 01
圖源：10.1038/s41467-025-60698-1[8]
《Nat Commun》7月1日發(fā)表研究，賀文艷/許執(zhí)恒團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)cTAGE5為白色脂肪祖細(xì)胞分化的必需因子。其缺失致小鼠iWAT/eWAT進(jìn)行性減少并于出生后3天內(nèi)死亡，機(jī)制是cTAGE5介導(dǎo)胰島素受體前體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至膜，維持PI3K-Akt信號(hào)，進(jìn)而重塑細(xì)胞骨架、抑制脂解；Akt激動(dòng)劑或骨架/脂解抑制劑均可部分挽救缺陷。該成果為肥胖及相關(guān)代謝病提供潛在新靶點(diǎn)。
09.靶點(diǎn) zDHHC8
應(yīng)用：腫瘤免疫治療等
來(lái)源：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity.Nat Cancer,2025 May
圖源：10.1038/s43018-025-00937-y[9]
中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer報(bào)道，棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶zDHHC8通過(guò)修飾GPX4、SLC7A11等鐵死亡關(guān)鍵蛋白，幫助腫瘤逃避免疫殺傷；靶向抑制劑PF-670462可降解zDHHC8、增敏鐵死亡并協(xié)同PD-1延長(zhǎng)生存。zDHHC8還與精神分裂癥、癲癇及心血管病相關(guān)，藥物開(kāi)發(fā)尚處早期，但跨疾病潛力巨大。產(chǎn)品推薦
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| BACE1 | Recombinant Human Beta-secretase 1 (BACE1), partial | CSB-MP002524HU1 |
| CDS1 | Recombinant Human Phosphatidate cytidylyltransferase 1 (CDS1), partial | CSB-MP842170HU1 |
| CDS2 | Recombinant Human Phosphatidate cytidylyltransferase 2 (CDS2), partial | CSB-MP005123HU1 |
| MIA2 | Recombinant Human Melanoma inhibitory activity protein 2 (MIA2) | CSB-MP822278HU |
| FTH1 | Recombinant Human Ferritin heavy chain (FTH1) | CSB-EP009030HU1 |
| G3BP1 | Recombinant Human Ras GTPase-activating protein-binding protein 1 (G3BP1) | CSB-EP613389HU(A4)a0 |
| IL34 | Recombinant Mouse Interleukin-34（Il34), partial | CSB-MP837125MO |
| PHOSPHO1 | Recombinant Human Phosphoethanolamine/phosphocholine phosphatase (PHOSPHO1) | CSB-EP819461HU |
| SCN2A | Recombinant Human Sodium channel protein type 2 subunit alpha (SCN2A), partial | CSB-MP857853HU |
| zDHHC8 | Recombinant Human Probable palmitoyltransferase ZDHHC8 (ZDHHC8), partial | CSB-MP890747HU1 |
參考文獻(xiàn)
[1]PHOSPHO1 suppresses ferroptosis in retinal pigment epithelial cells by reducing the levels of phosphatidylethanolamine molecular species.Adv Sci (Weinh),2025 Jul
[2]Suppressing ferroptosis via modulating FTH1 by silybin for ttreatment of renal fibrosis.Phytomedicine,2025 Jun 19
[3]Selective loss of Scn2a in ventral tegmental area dopaminergic neurons leads to dopamine system hypofunction and autistic-like behaviors.Neuron,2025 Jul 07
[4]A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis.Sci Transl Med,2025 Jul 02
[5]Stress granule assembly impairs macrophage efferocytosis to aggravate allergic rhinitis in mice.Nat Commun,2025 Jul 01
[6]Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function.Immunity,2025 Jun 26
[7]The synthetic lethal interaction between CDSI and CDS2 is a vulnerability in uveal melanoma and across multiple tumor types.Nat Genet,2025 Jul
[8]cTAGE5 is Essential for Adipogenesis and Adipose Tissue Development.Nat Commun,2025 Jul 01
[9]Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity.Nat Cancer,2025 May
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