細胞因子和炎癥性疾病
炎癥是人體免疫系統的正常反應，但若無法得到有效控制，免疫系統反而攻擊健康組織。而炎癥疾病則是由于免疫系統攻擊人體自身組織，導致炎癥，如阿爾茨海默氏癥、強直性脊柱炎、關節炎、哮喘、動脈硬化和克羅恩病等。
炎癥是由多種可溶性因子介導。根據炎癥疾病的不同類型，可將炎癥細胞因子分為兩類：參與急性炎癥疾病的細胞因子和負責慢性炎癥疾病的細胞因子。在本文中，我們將重點討論參與急性炎癥性疾病或慢性炎癥性疾病的細胞因子。
什么是急性炎癥？
急性炎癥是指由急性炎癥引起的疾病。急性炎癥的持續時間較短，根據損傷程度不同，持續時間從幾分鐘到幾天不等，常伴有發熱、血白細胞數量增加，血漿中出現纖維蛋白原、C反應蛋白等急性期蛋白。一般來說，急性炎癥是炎癥的早期階段，對身體健康是有好處的。
急性炎癥通常以疼痛、發熱、紅腫和功能喪失為特征。這些癥狀可引起血流量和血管通透性增加，使中性粒細胞更快的到達受影響部位。這樣可以保護受傷部位不受進一步的傷害，同時身體進入超速運轉，抵抗細菌、病毒、病原體、受損細胞或其他刺激物，殺死入侵者和受損組織，保護身體。
與急性炎癥有關的細胞因子
如前所述，細胞因子是由細胞產生的小蛋白，通過與某些細胞受體反應，作用于其他細胞。在炎癥下，某些細胞因子會激活身體反應對抗感染或損傷。身體反應會以受傷或感染部位為目標，與其他細胞一起對抗損傷。圖1顯示了參與急性和慢性炎癥性疾病的幾種細胞因子。
圖1. 參與急性和慢性炎癥反應的細胞因子
*圖片來源于Frontiers in Bioscience 的出版物 [2]
幾種細胞因子在介導急性炎癥反應中起著關鍵作用，即IL-1、TNFα、IL-6、IL-11、IL-8、G-CSF和GM-CSF。在本文中，我們介紹了對急性炎癥至關重要的細胞因子，包括TNFα、IL-1、IL-8和IL17。
TNFα和急性炎癥性疾病
白細胞從外周血向血管外部位遷移是炎癥反應的一個重要特征。TNFα由免疫細胞和實質細胞在炎癥部位分泌，可通過激活內皮細胞表達免疫細胞的黏附分子，促進免疫細胞外滲。TNFα是炎癥的主調節因子，能誘導許多其他炎癥細胞因子和趨化因子的表達。TNFα和IL-1有幾種共同的促炎特性。與IL-1一樣，TNFα通過刺激下丘腦血管內皮合成PGE2，或通過釋放IL-1間接誘導發熱。
Philippe A. Tessier等人發現，在葡萄球菌腸毒素A（SEA，超抗原之一）誘導的急性炎癥動物模型中，向氣囊中施用超抗原會導致免疫活性TNFα的快速、短暫積累。在同一研究中，他們還發現，用針對TNFα的中和Abs處理小鼠，可以有效抑制白細胞招募到氣囊。這些觀察結果與TNFα超抗原誘導的白細胞聚集的作用是一致的[3][4]。
IL1和急性炎癥性疾病
IL-1家族由IL-1α和IL-1β組成。它們主要由單核吞噬細胞、成纖維細胞、角質細胞、T和B淋巴細胞產生。與TNFα一樣，IL-1也是促炎細胞因子之一，在炎癥中起著至關重要的作用。IL-1α和IL-1β均可通過增強下丘腦血管內皮合成前列腺素E 2（PGE2）而引起發熱，并可刺激T細胞增殖。此外，IL-1還能引起炎癥部位肥大細胞釋放組胺。然后，組胺引發早期血管擴張和血管通透性增加。
IL-1α和IL-1β亞型與無菌性炎癥反應密切相關。在急性腦血管病中，作為急性炎癥性疾病之一，IL-1α和IL-1β能使急性腦血管病惡化[5][6]。在健康的大腦中，IL-1是檢測不到的，但在損傷后或疾病期間，可檢測到IL-1表達。
IL-8與急性炎癥性疾病
中性粒細胞滲入炎癥部位是急性炎癥的標志之一。據推測，局部產生的趨化因子是導致炎癥部位浸潤等生物反應的重要媒介。IL-8是C-X-C趨化因子的原型，在炎癥部位產生，促進中性粒細胞對損傷部位的趨化作用。
N.Mukaida等人曾報道，在一些動物疾病模型中，使用IL-8中和抗體可以防止中性粒細胞介導的組織損傷，以及中性粒細胞浸潤。此外，他們還發現，抗IL-8抗體能有效預防兩種與臨床情況非常相關的模型：內毒素血癥引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）樣肺損傷和腦缺血再灌注損傷[7]。
IL17與急性炎癥性疾病
無菌性損傷后的急性炎癥是不可避免的，也是恢復平衡和促進組織修復所必需的。IL17（IL-17A）于1988年首次被發現，由于在其網狀內皮系統中發現了IL17，故被稱為雞T淋巴細胞抗原-8（CTLA-8）。雖然IL17在類風濕關節炎、銀屑病和癌癥等慢性疾病狀態中的作用已被充分研究，但其在手術、敗血癥或外傷后的急性炎癥中的意義尚未被充分研究。最近，許多證據表明，IL17在各種器官移植患者的排斥反應中起著重要作用，其血清水平被認為是腎、肝、小腸移植中急性器官排斥的良好預后指標[8][9][10]。
什么是慢性炎癥？
慢性炎癥性疾病指一種持續性炎癥（也稱慢性炎癥），并且損傷組織的疾病。患者之所以會患上慢性炎癥，是因為免疫系統對其接觸到的東西產生了不良反應。
慢性炎癥又稱遷延性炎癥，能對機體組織造成相當大的損害，并導致炎癥部位的細胞類型發生轉變，其特點是炎癥過程中組織的破壞和愈合同時進行。
炎癥性疾病變成慢性的疾病包括：乳糜瀉、血管炎、紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病（COPD）、腸易激激綜合征、動脈硬化、關節炎和銀屑病。
與慢性炎癥有關的細胞因子
在介導慢性炎癥反應中，起關鍵作用的細胞因子有，IL3、IL6、TNFβ、IL4、IL5、IL7、IL9、IL10、IL13、IL14、IFN等。本文主要介紹對慢性炎癥至關重要的IL6、IL4、IL7和IL9。
IL6與慢性炎癥性疾病
IL6在炎癥部位產生，在急性期反應中起著關鍵作用。在急性炎癥初期，IL-6介導急性期反應。當IL-6作為促炎細胞因子的活性持續存在時，便使急性炎癥轉變成慢性炎癥 [12]。
在慢性炎癥中，IL-6對機體具有損害作用。IL-6通過持續分泌MCP-1，加強血管增生和T細胞的抗凋亡功能，這會導致單核細胞在損傷部位聚集 [13]。與此同時，血清中IL-6的水平增加，為慢性炎癥增生的提供條件。類風濕關節炎（RA）患者關節內滑膜細胞的漿細胞增多和增生是慢性炎癥增生的典型例子。
IL4與慢性炎癥性疾病
IL-4為15-19kDa的蛋白，以二聚體形式存在。IL-4由CD4+細胞、肥大細胞和嗜堿性細胞產生。IL-4能誘導CD4+T細胞分化為Th2細胞。它還可作為B細胞、T細胞和肥大細胞的生長因子，它能增強B細胞上II類MHC的表達，并能促進免疫球蛋白類轉換為IgG1和IgE。IL-4還能刺激人真皮成纖維細胞產生膠原蛋白和IL-6，因此可能在系統性硬化癥等纖維化疾病的發病過程中發揮作用。在類風濕關節炎中，IL-4表現出一定的抗炎性，它能抑制類風濕關節炎患者滑膜產生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等幾種促炎細胞因子。
IL7與慢性炎癥性疾病
不同于大多數細胞因子，IL-7由非造血基質細胞產生，對大多數免疫細胞起著重要作用。IL-7由淋巴造血組織中的上皮細胞和間質細胞產生的。但T細胞、B細胞和自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞不產生IL7，盡管一些樹突狀細胞亞群可產生少量的IL-7。幾乎所有的成熟T淋巴細胞都表達IL-7受體（IL-7R）。然而，天然存在的調節性T細胞（Treg）除外，這種情況下，Treg可選擇性地扼殺致病效應因子，同時保留關鍵的自然調節因子。
于是，許多在嚙齒動物中進行的臨床研究表明，靶向IL-7/IL-7R通路有希望治療免疫介導的炎性疾病（IMID）或移植排斥的防止，并有可能恢復免疫耐受。在患有IMID的患者（如多發性硬化癥、1型糖尿病、類風濕性關節炎、炎癥性腸病）中觀察到IL-7/IL-7R信號傳導的消除和眾多與IL-7R多態性相關的風險增加 [14]。
IL9與慢性炎癥性疾病
IL-9最開始是作為一種30～40kDa的蛋白質被發現，由小鼠輔助性T細胞克隆在受到刀豆球蛋白（Concanavalin A）刺激后產生[15]。后來，IL-9的人類同源物被發現，且這種細胞因子由活化的人類T細胞產生的。研究表明細胞因子IL-9在許多慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發病過程中起著至關重要的調節作用，比如，炎癥性腸病、多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡和食物過敏性哮喘等[16][17][18]。IL-9結合IL-9R可激活各類免疫和非免疫細胞。IL-9通過誘導Jak/STAT通路，調控這些細胞的分化和激活。
此外，IL-9能誘導T輔助細胞的激活，并影響粘膜中各種組織駐留細胞的功能。有研究結果表明，在自身免疫和慢性炎癥性疾病的實驗模型中，阻斷IL-9信號傳導對治療有效。
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