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探秘CD79A 和 CD79B:B細胞信號傳導與疾病診療的核心密碼

日期:2025-02-10 08:53:09

CD79A和CD79B作為B細胞受體(BCR)的重要組成部分,在B細胞信號轉導中發揮著關鍵作用,在血液腫瘤治療領域受到了廣泛關注。近年來,針對CD79B的藥物在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療中取得了顯著進展。2024年12月,羅氏公司的PolatuzumabVedotin(維泊妥珠)在ASH年會上公布了POLARIX研究的5年隨訪數據,顯示其在DLBCL患者中具有顯著的無進展生存期(PFS)獲益。此外,恒瑞醫藥的CD79bADC藥物SHR-A1912在2024年2月獲得美國FDA的快速通道資格,用于治療復發/難治性DLBCL患者。本文將詳細介紹CD79A和CD79B的結構、功能、與疾病關聯及藥物研發進展。


1. CD79A和CD79B的結構與功能

1.1 CD79A和CD79B的基本結構

CD79A和CD79B是B細胞抗原受體(BCR)復合物的關鍵組成部分。CD79A(Igα)和CD79B(Igβ)均為跨膜蛋白,二者通過胞外區的半胱氨酸殘基形成的二硫鍵相連,組成異源二聚體。CD79A和CD79B的結構包括免疫球蛋白樣結構域、跨膜區和胞內段。免疫球蛋白樣結構域負責識別和結合抗原,跨膜區將蛋白錨定在細胞膜上,胞內段富含酪氨酸殘基,在信號轉導中起關鍵作用。研究表明,這種異源二聚體結構對于BCR復合物的穩定性和功能至關重要。CD79A和CD79B的胞外區通過特定的氨基酸相互作用,形成穩定的空間構象,有助于與抗原結合及后續的信號傳導 [1]

CD79A和CD79B在BCR中的結構示意

圖1:CD79A和CD79B在BCR中的結構示意

參考來源:DOI: 10.3390/cancers15112881

1.2 CD79A與CD79B在B細胞信號轉導中的角色

在B細胞信號轉導過程中,CD79A和CD79B發揮著不可或缺的作用。當BCR復合物識別抗原后,CD79A和CD79B胞內段的酪氨酸殘基迅速磷酸化,招募含有SH2結構域的信號分子,如Syk激酶,啟動下游信號級聯反應。這一過程促使B細胞活化、增殖并分化為漿細胞,分泌抗體。研究顯示,敲除CD79A或CD79B基因的小鼠,B細胞對抗原的應答能力顯著下降,表明它們在B細胞信號轉導中起關鍵作用。在抗原呈遞實驗中,缺乏CD79A或CD79B的B細胞無法有效激活T細胞,進一步證實了它們在免疫應答中的重要性 [2]

1.3 CD79A和CD79B的相互作用與信號復合物形成

CD79A和CD79B以異源二聚體形式與膜表面免疫球蛋白(mIg)共同組成BCR復合物。這種復合物的形成是B細胞識別抗原和啟動信號傳導的基礎。研究發現,CD79A和CD79B的相互作用界面存在多個關鍵氨基酸殘基,這些殘基的突變會影響復合物的穩定性和信號傳導效率。CD79A和CD79B與mIg之間的相互作用也具有特異性,不同的mIg同種型與CD79A/CD79B的結合方式存在差異,進而影響BCR信號的傳遞。通過冷凍電鏡技術對BCR復合物結構的解析,詳細揭示了CD79A、CD79B與mIg之間的相互作用模式 [3]


2. CD79A和CD79B在B細胞信號轉導中的作用機制

2.1 CD79A和CD79B介導的信號放大機制

CD79A和CD79B介導的信號通路具有強大的信號放大功能。當CD79A和CD79B胞內段的酪氨酸殘基磷酸化后,會招募多個Syk激酶分子,Syk激酶進一步磷酸化下游的磷脂酶C-γ2(PLC-γ2)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)等信號分子,引發一系列級聯反應,使初始的抗原識別信號得到顯著放大。研究表明,這種信號放大機制能夠增強B細胞對微弱抗原刺激的響應能力,確保免疫應答的有效啟動。在體外實驗中,通過激活CD79A/CD79B信號通路,檢測到下游信號分子的磷酸化水平顯著升高,證明了信號放大效應的存在 [4]

2.2 CD79A和CD79B與其他信號通路的交互影響

CD79A和CD79B介導的信號通路與多個重要信號通路存在密切的交互作用。它們與PI3K-AKT通路相互影響,調節B細胞的增殖、存活和代謝。PI3K被招募到CD79A/CD79B復合物后,激活AKT,AKT通過磷酸化下游靶蛋白,促進B細胞的生長和存活。CD79A和CD79B還與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相互作用,影響轉錄因子的活性,調控與B細胞活化、增殖相關基因的表達。這種復雜的交互作用形成了一個精密的信號調控網絡,共同調節B細胞的免疫應答。研究發現,在某些腫瘤細胞中,CD79A/CD79B信號通路的異常激活會導致PI3K-AKT和MAPK通路的過度活化,促進腫瘤細胞的增殖和存活 [5]

2.3 CD79A和CD79B在B細胞活化與增殖中的關鍵作用

在B細胞活化與增殖過程中,CD79A和CD79B起著不可替代的作用。它們激活的信號通路促使轉錄因子NF-κB、AP-1等活化,這些轉錄因子結合到靶基因啟動子區域,啟動與B細胞活化、增殖相關基因的轉錄。研究顯示,抑制CD79A或CD79B的功能會顯著抑制B細胞的活化和增殖。在彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞系中,敲低CD79B的表達會導致細胞增殖速度明顯減慢,細胞周期停滯在特定階段 [6]


3. CD79A和CD79B與疾病的關聯及臨床應用

3.1 CD79A和CD79B與腫瘤發生的關聯

大量研究表明,CD79A和CD79B與多種B細胞惡性腫瘤的發生發展密切相關。在DLBCL中,CD79B的突變較為常見,尤其是在活化B細胞樣(ABC)亞型中。這些突變導致BCR信號通路異常激活,賦予腫瘤細胞增殖、存活和耐藥的優勢。在ABC-DLBCL患者中,CD79B的熱點突變可使BCR信號持續激活,促進腫瘤細胞的生長和侵襲。CD79A的突變雖然相對較少,但也在部分淋巴瘤中被檢測到,同樣對腫瘤的發生發展起到促進作用。研究發現,CD79A突變會影響其與下游信號分子的相互作用,導致信號傳導異常 [7]

3.2 CD79A和CD79B在自免疫疾病中的作用

在自身免疫疾病方面,如系統性紅斑狼瘡(SLE),CD79A和CD79B也扮演著重要角色。SLE患者的B細胞處于過度活化狀態,CD79A和CD79B的表達上調,其相關信號通路過度激活,促使B細胞異常增殖和分化,分泌大量自身抗體,導致組織損傷和器官功能障礙。研究表明,抑制CD79A/CD79B信號通路可以減輕SLE小鼠模型的癥狀,提示它們可能是自身免疫疾病潛在的治療靶點。在SLE患者的外周血B細胞中,檢測到CD79A和CD79B的磷酸化水平顯著升高,與疾病的活動度相關 [8]

3.3 CD79A和CD79B作為生物標志物的潛力

鑒于CD79A和CD79B在腫瘤和自身免疫疾病中的異常表達和功能改變,它們具有作為生物標志物的巨大潛力。在腫瘤診斷中,檢測腫瘤組織或血液中CD79A和CD79B的表達水平、突變狀態等,有助于腫瘤的早期診斷、病情監測和預后評估。在DLBCL患者中,檢測CD79B的突變狀態可以幫助醫生判斷患者的預后,并選擇更合適的治療方案。在自身免疫疾病中,監測CD79A和CD79B的表達變化,可以反映疾病的活動度,為個性化治療方案的制定提供重要依據。研究發現,通過檢測血液中CD79A和CD79B的mRNA水平,可以有效區分SLE患者和健康對照人群 [9]


4. 靶向CD79A和CD79B的藥物研發進展

基于CD79A和CD79B在疾病中的關鍵作用,靶向這兩個靶點的藥物研發成為生物醫藥領域的研究熱點。羅氏的維泊妥珠單抗已于2019年批準上市,另有多款藥物進入臨床階段,包括單克隆抗體、ADC、免疫細胞療法等,適應癥以B細胞淋巴瘤為主。部分藥物研究進展整理如下表:

CD79A

靶點 藥物 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
CD20 x CD79A bbT-369 自體CAR-T 難治性B細胞淋巴瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床1/2期
CD79A CN116731161 單克隆抗體 腫瘤 南開大學 藥物發現
CD79A x Protease WO2022214108 融合蛋白 男性泌尿生殖系統疾病 | 皮膚和肌肉骨骼疾病 | 血管疾病 北京大學第一醫院 | Northwestern University 藥物發現

CD79B

靶點 藥物 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
CD79B x Tubulin 維泊妥珠單抗 ADC 難治性淋巴瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 難治性B細胞淋巴瘤等 Hoffmann-La Roche, Inc. | Roche Holding AG | BSP Pharmaceuticals SpA等 批準上市
CD32B x CD79B PRV-3279 雙特異性抗體 系統性紅斑狼瘡 華東醫藥股份有限公司 臨床2期
CD79B SHR-A1912 ADC 淋巴瘤 | B細胞淋巴瘤 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 上海恒瑞醫藥有限公司 臨床2期
CD19 x CD79B CD19/79B 4SCAR-T (Shenzhen Geno-Immune Medical Institute) 自體CAR-T B細胞惡性腫瘤 Shenzhen Geno-Immune Medical Institute 臨床1/2期
CD79B Anti-CD79B CAR-T (The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University) 自體CAR-T B細胞惡性腫瘤 徐州醫科大學附屬醫院 臨床1期
CD79B Anti-CD79B CAR-T (Wuhan Bio-Raid ) 自體CAR-T 血液腫瘤 武漢波睿達生物科技有限公司 臨床1期
CD79B BioLink018 抗體 非霍奇金淋巴瘤 Protheragen, Inc. 臨床1期
CD19 x CD79B CD79b-19 CAR T Cells(Massachusetts General Hospital) 自體CAR-T 濾泡性淋巴瘤 | 高級別B細胞淋巴瘤 | 套細胞淋巴瘤等 The General Hospital Corp. 臨床1期
CD20 x CD3 x CD79B JNJ-80948543 三特異性T細胞接合器 B細胞白血病 | B細胞淋巴瘤 | 慢性淋巴細胞白血病 強生(中國)投資有限公司 | Janssen Research & Development LLC 臨床1期
CD79B JV-213 自體CAR-T B細胞淋巴瘤 The University of Texas MD Anderson Cancer Center 臨床1期
CD79B x Tubulin NBT-508 ADC 復發性轉化型B細胞非霍奇金淋巴瘤 | 難治性成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤 | 非霍奇金淋巴瘤 新港生物醫藥科技(上海)有限公司 | 東曜藥業股份有限公司 | 上海新理念生物醫藥科技有限公司 臨床1期
CD79B CD79b CAR-T Cell Therapy (Yake Biotechnology) 自體CAR-T B細胞淋巴瘤 | 難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血病 上海雅科生物科技有限公司 | 浙江大學 早期臨床1期

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參考文獻:

[1] Chu PG, Arber DA. CD79: A review. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2001;9(2):97-106.

[2] Dong Y, Pi X, Bartels-Burgahn F, et al. Structural principles of B cell antigen receptor assembly. Nature. 2022;612(7938):156-161.

[3] Visco C, Tanasi I, Quaglia FM, et al. Oncogenic Mutations of MYD88 and CD79B in Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Implications for Clinical Practice. Cancers. 2020;12(10):2913.

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[5] Puja Bhattacharyya, et al. Combination of High-Resolution Structures for the B Cell Receptor and Co-Receptors Provides an Understanding of Their Interactions with Therapeutic Antibodies. Cancers (Basel). 2023.

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