淋巴毒素β受體（LTBR）研究全景：結(jié)構(gòu)、功能、疾病關(guān)聯(lián)與藥物研發(fā)新進(jìn)展
日期：2025-02-10 08:56:20
淋巴毒素β受體（LTBR）的結(jié)構(gòu)、功能及在疾病與藥物研發(fā)中的研究進(jìn)展淋巴毒素β受體（Lymphotoxin-β Receptor，LTBR），又稱腫瘤壞死因子受體超家族成員3（TNFRSF3），在免疫系統(tǒng)中占據(jù)關(guān)鍵地位，對(duì)維持機(jī)體免疫平衡及健康狀態(tài)意義重大。隨著研究的不斷深入，其在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制逐漸明晰，為相關(guān)疾病的治療提供了重要的理論依據(jù)。本文將圍繞LTBR的結(jié)構(gòu)、功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑、在免疫調(diào)控中的作用、與疾病的關(guān)聯(lián)以及相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展展開(kāi)深入討論。
1. LTBR的基本結(jié)構(gòu)與功能
1.1 LTBR的結(jié)構(gòu)特征
LTBR 屬于Ⅰ型單跨膜蛋白 [1]，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的成員 [2]。完全糖基化的LTBR分子量為61kDa，去除糖基化修飾后，理論分子量降至47kDa [3]。其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由 175 個(gè)氨基酸組成，靠近細(xì)胞膜區(qū)域富含脯氨酸殘基，這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其能像其他TNFR家族蛋白一樣，直接與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF）蛋白相互作用，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用 [4]。LTBR蛋白結(jié)構(gòu)包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)（圖 1）。胞外區(qū)負(fù)責(zé)與配體結(jié)合，識(shí)別特定信號(hào)分子；胞內(nèi)區(qū)則通過(guò)與TRAF蛋白相互作用，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生物學(xué)行為 [5]。
圖1：LTBR蛋白的結(jié)構(gòu)組成
圖源：https://www.uniprot.org/uniprotkb/P36941/entry
1.2 LTBR的表達(dá)與分布
LTBR在多種免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，如淋巴組織中的成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和髓系細(xì)胞等 [6]。盡管T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞不表達(dá)LTBR，但它對(duì)這些細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)具有間接且重要的影響。
2. LTBR在免疫系統(tǒng)中的角色
2.1 LTBR對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控
LTBR參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子釋放等過(guò)程，是免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間通訊和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的重要參與者 [7]。在免疫應(yīng)答過(guò)程中，LTBR通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，影響免疫細(xì)胞的活化和遷移，進(jìn)而調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和方向。研究顯示，LTBR信號(hào)通路的激活可促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖與分化，增強(qiáng)免疫應(yīng)答 [8]。
2.2 LTBR與淋巴組織發(fā)育的關(guān)系
在次級(jí)淋巴器官的發(fā)育過(guò)程中，LTBR 發(fā)揮著不可或缺的作用 [9]。在胚胎發(fā)育階段，LTBR 信號(hào)通路的激活促使淋巴器官原基的形成，隨后調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的歸巢和分化，使得淋巴結(jié)、脾臟等淋巴器官得以正常發(fā)育。此外，LTBR還參與淋巴組織的重塑和維持，對(duì)免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作至關(guān)重要 [10]。
圖2：淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中的淋巴毒素 β 受體（LTβR）信號(hào)通路
圖源：doi:10.3390/cells10040747.[13]
3. LTBR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑
3.1 LTBR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制
LTBR的信號(hào)傳導(dǎo)具有多效性功能，與配體結(jié)合后會(huì)觸發(fā)一系列復(fù)雜信號(hào)事件。LTBR有兩種天然配體，即LTα1β2和LIGHT（TNFSF14）[11]。LTα1β2是純粹的膜結(jié)合蛋白，由LTβ亞基錨定，僅與LTBR結(jié)合；而LIGHT不僅能與LTBR結(jié)合，還可與HVEM結(jié)合，且存在膜結(jié)合和可溶性兩種形式。配體與LTBR結(jié)合后，會(huì)啟動(dòng)TRAF2和TRAF3向LTBR復(fù)合物募集 [12]。
3.2 相關(guān)下游信號(hào)通路
在募集過(guò)程中，TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解，進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）的穩(wěn)定和積累 [13]。NIK與IKKα復(fù)合物被激活，促使同二聚體IKKα磷酸化。最終，與RelB結(jié)合的p100前體被切割成p52，形成的RelB-p52異二聚體復(fù)合體易位到細(xì)胞核，啟動(dòng)趨化因子基因轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，LTBR連接還激活I(lǐng)KKα/β磷酸化和RelA/p50核易位，引發(fā)炎癥和細(xì)胞粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄。這些信號(hào)通路相互協(xié)作，共同調(diào)控細(xì)胞的增殖、存活以及免疫相關(guān)分子的表達(dá)。
3.3 LTBR 在細(xì)胞相互作用中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
LTα1β2主要在T細(xì)胞和B細(xì)胞上表達(dá)，而T細(xì)胞和B細(xì)胞卻缺乏LTBR的表達(dá)，這就形成了一種獨(dú)特的信號(hào)交流模式。這種模式使得LTα1β2-LTBR信號(hào)在淋巴細(xì)胞和LTBR承載細(xì)胞之間的通訊中發(fā)揮著獨(dú)特作用，協(xié)調(diào)著免疫細(xì)胞之間的相互作用和免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。例如，在抗原呈遞過(guò)程中，T細(xì)胞通過(guò)表達(dá)LTα1β2與表達(dá)LTBR的抗原呈遞細(xì)胞相互作用，促進(jìn)T細(xì)胞的活化和免疫應(yīng)答的啟動(dòng) [5]。
4. LTBR與免疫調(diào)控
4.1 LTBR在B細(xì)胞活化與增殖中的作用
雖然B細(xì)胞本身不表達(dá)LTBR，但LTBR通過(guò)其信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)B細(xì)胞的活化與增殖有著重要影響。它所調(diào)控的細(xì)胞因子和趨化因子等，可以為B細(xì)胞的活化和增殖提供適宜的微環(huán)境，促進(jìn)B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和免疫應(yīng)答 [7]。研究表明，在缺乏LTBR信號(hào)的情況下，B細(xì)胞的活化和抗體產(chǎn)生會(huì)受到明顯抑制，說(shuō)明LTBR在B細(xì)胞免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵的支持作用 [8]。
4.2 LTBR在T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中的影響
LTBR對(duì)T細(xì)胞功能也起到調(diào)節(jié)作用。它可以影響T細(xì)胞的分化方向，調(diào)控T細(xì)胞的活化和增殖，還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，從而在細(xì)胞免疫中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用 [9]。在T細(xì)胞分化過(guò)程中，LTBR信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能 [10]。
4.3 LTBR在抗體生成與免疫記憶中的角色
在抗體生成過(guò)程中，LTBR參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生。而且，在免疫記憶的形成和維持中，LTBR也發(fā)揮著作用，幫助免疫系統(tǒng)記住曾經(jīng)入侵的病原體，以便在再次遇到時(shí)能夠迅速做出反應(yīng) [2]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在免疫記憶形成階段，阻斷LTBR信號(hào)會(huì)導(dǎo)致免疫記憶細(xì)胞的數(shù)量減少和功能受損，影響機(jī)體對(duì)再次感染的抵抗力 [12]。
5. LTBR在疾病中的研究進(jìn)展
5.1 LTBR與自身免疫疾病的關(guān)系
研究發(fā)現(xiàn)，LTBR信號(hào)通路與多種自身免疫疾病相關(guān) [4]。在一些自身免疫疾病中，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，LTBR信號(hào)通路可能出現(xiàn)異常激活或失調(diào)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織，引發(fā)炎癥和組織損傷 [5]。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中，LTBR的表達(dá)水平明顯升高，其相關(guān)信號(hào)通路的過(guò)度激活促進(jìn)了炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的釋放，加劇了關(guān)節(jié)的炎癥和破壞 [6]。
5.2 LTBR在感染性疾病中的作用
在感染性疾病中，LTBR對(duì)機(jī)體抵抗病原體感染起著重要作用。它可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的清除能力 [7]。然而，某些病原體也可能利用LTBR信號(hào)通路來(lái)逃避免疫監(jiān)視，或者過(guò)度激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫病理?yè)p傷 [8]。例如，在病毒感染過(guò)程中，病毒可能通過(guò)干擾LTBR信號(hào)通路，抑制免疫細(xì)胞的活化和功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 [9]。
5.3 LTBR與腫瘤免疫的相關(guān)性
腫瘤微環(huán)境中，LTBR的作用備受關(guān)注。一方面，激活LTBR信號(hào)通路可以誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成 [10]。TLS是免疫細(xì)胞的聚集體，能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞流入腫瘤部位，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng) [11]。許多研究表明，腫瘤內(nèi)TLS的存在和其數(shù)量、密度與多種癌癥類(lèi)型的良好預(yù)后相關(guān)。在黑色素瘤患者中，腫瘤組織內(nèi)TLS的高浸潤(rùn)與患者的生存期延長(zhǎng)和復(fù)發(fā)率降低相關(guān) [12]。另一方面，腫瘤細(xì)胞也可能通過(guò)調(diào)控LTBR信號(hào)通路來(lái)抑制免疫細(xì)胞的功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 [13]。一些腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子，干擾LTBR信號(hào)通路的正常傳導(dǎo)，使得免疫細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞 [5]。
6. LTBR相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展
基于LTBR在免疫調(diào)節(jié)和疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用，目前已有多條抗體藥物管線在研，處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段，主要適應(yīng)癥為腫瘤。部分在研藥物列舉如下：
| 藥物 | 藥物類(lèi)型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|
| hCBE-11 | 單克隆抗體 | 直腸癌 | Biogen, Inc. | 臨床前 |
| M-300 (Mestag) | 雙特異性抗體 | 實(shí)體瘤 | Mestag Therapeutics Ltd. | 臨床前 |
| CN117377687 | 納米抗體 | 實(shí)體瘤 | Vlaams Instituut voor Biotechnologie - Flanders Institute | Université Catholique de Louvain | Vrije Universiteit Brussel | 藥物發(fā)現(xiàn) |
| WO2024211478 | 細(xì)胞療法 | 腫瘤 | 泌尿生殖系統(tǒng)疾病 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 藥物發(fā)現(xiàn) |
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